Autologe Stammzelltransplantion beim Multiplen Myelom
Unter autologer Stammzelltransplantation versteht man die Verabreichung von Knochenmarksstammzellen an einen Patienten mit dem Ziel die negativen Auswirkungen einer vorangegangenen hochdosierten Chemotherapie auf die Blutbildung zu reduzieren. Bekanntlich kommt es durch Chemotherapie zu einer Beeinträchtigung der Bildung von weißen und roten Blutkörperchen, sowie von Blutplättchen. Nach hochdosierter Behandlung kann diese Beeinträchtigung mehrere Wochen andauern. Um diese Phase, in der der Patient einem erhöhten Infektions- und Blutungsrisiko unterliegt zu verkürzen, werden autologe Stammzellen verabreicht, die das durch die Chemotherapie reduzierte Knochenmark besiedeln und innerhalb kurzer Zeit zur Regeneration der Blutbildung führen.
Stammzellen sind Mutterzellen, aus denen alle Blutzellen im Knochenmark entstehen. Sie sind selten, kommen vor allem im Knochenmark vor, können aber durch bestimmte Behandlungen auch in größerem Maße in das zirkulierende Blut gelenkt werden. Dies geschieht zum Beispiel durch die Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren (G-CSF).
Stammzellgewinnung
Prinzipiell können zwei Wege zur Gewinnung von Stammzellen beschritten werden.
- Die Verabreichung von Chemotherapie und myeloischem Wachstumsfaktor (G-CSF) oder
- Die alleinige Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren.
Bei der Gewinnung autologer Stammzellen wird üblicherweise Chemotherapie und Wachstumsfaktor und bei der Gewinnung von Stammzellen von einem gesunden Spender nur der Wachstumsfaktor eingesetzt. Im erstgenannten Fall werden nach Verabreichung der Chemotherapie und laufender G-CSF-Behandlung ab dem 7. Tag nach Chemotherapie die Stammzellen im peripheren Blut bestimmt und bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl (um 20 Stammzellen/Mikroliter Blut) der Patient einer Stammzellentnahme unterzogen (etwa 10 –12 Tage nach Beginn der Prozedur). Wie erwähnt, wird zur Gewinnung von allogenen Stammzellen nur G-CSF verwendet, in diesem Fall erfolgt die Sammlung der Stammzellen meist am Tag 5.
Die eigentliche Sammlung der Stammzellen erfolgt mit Hilfe eines sogenannten Zellseparators: Der Patient wird über zwei Venen an die Maschine angeschlossen, in der das Blut aufgetrennt wird. Die weißen Blutkörperchen, die die Stammzellen enthalten werden entnommen, während die anderen Blutkomponenten (rote Blutkörperchen, Blutplättchen und Blutplasma) dem Patienten wieder rückgeführt werden. Für eine Stammzelltransplantation benötigt man zumindest 2×106 CD-34+ Zellen/kg. Die Stammzelltransplantation selbst wird mit einer hochdosierten Chemotherapie (in der Regel mit Melphalan 200mg/m2) eingeleitet. Nach eintägiger Pause werden den Patienten dann seine eigenen Stammzellen rücktransfundiert. Durch die Chemotherapie wird innerhalb von wenigen Tagen die gesamte Blutbildung unterbunden, so dass der Patient mehrere Tage keine oder nur ganz wenige weiße Blutkörperchen und wenige Blutplättchen aufweist. In dieser Phase wird zusätzlich G-CSF verabreicht. Etwa 10-12 Tage nach Beginn der Stammzelltransplantation kommt es wieder zum Ansteigen der weißen Blutkörperchen und wenig später auch der Blutplättchen. Der Patient kann nach Hause entlassen werden.
Welche Risken und Nebenwirkungen gibt es während der Stammzelltransplantation?
Infektionen, insbesondere mit bakteriellen Erregern, die der Patient mit sich im Körper trägt oder solchen, die durch die Umwelt herangetragen werden, stellen das größte Risiko dar. Etwa bei einem Drittel der Patienten kommt es tatsächlich zu Infektionen. Um das Infektionsrisiko zu reduzieren wird der Patient steril oder semisteril betreut und eventuell prophylaktisch mit Antibiotika und Virostatika behandelt. Während dieser Zeit sind die Patienten auch meist stark in ihrer Leistungsfähigkeit reduziert.
Nachdem die Chemotherapie auch andere rasch wachsende Zellen beeinträchtigt, kann es auch zum Auftreten von Schleimhautläsionen im Mund und Rachenbereich aber auch im Gastrointestinaltrakt kommen. Die Ulzerationen im Mund können sehr schmerzhaft sein, außerdem führt die Schleimhautschädigung zu einer Erhöhung des Infektionsrisikos. Um die Infektionsrate zu reduzieren, wird eine Mundpflege mit keimtötenden Substanzen durchgeführt. Müdigkeit und Schwäche, sowie Übelkeit und Erbrechen sind weitere Nebenwirkungen der hochdosierten Chemotherapie. Im allgemeinen gilt heute die Behandlung als relativ sicher. Tödliche Komplikationen werden in Österreichischen Zentren nur selten (unter 3%) beobachtet.
Erfolge der autologen Stammzelltransplantation
Die autologe Stammzelltransplantation wird heute als Behandlung der Wahl bei Patienten unter 65 Jahren bzw. auch bei etwas älteren, die physiologisch fit sind, angesehen. Die Doppeltransplantation (also zweimalige Durchführung der Transplantation) dürfte der Einfachtransplantation insbesondere bei Patienten die nach der Ersttransplantation keine komplette Remission erzielen, überlegen sein.
Allogene Stammzelltransplantation
Bei dieser Behandlung werden die Stammzellen von einem Spender (entweder Geschwister- oder Fremdspender) verwendet. Das primäre Therapieziel liegt in der Induktion, einer Immunreaktion der Spenderleukozyten gegen die Myelomzellen des Patienten „Spender versus Myelomreaktion“. Leider kommt es nicht in allen Fällen zu diesem gewünschten Effekt, relativ häufig treten auch unerwünschte Immunreaktionen im Sinne der sogenannten „Spender versus Wirtreaktion“ auf. Diese kann unterschiedliche Ausbildungsgrade aufweisen und in Form einer akuten oder späten (chronischen) „Spender versus Wirtreaktion“ auftreten. Als unerwünschte Folgen sind ein erhöhtes Infektionsrisiko, sowie die Schädigung von Patientengewebe wie zum Beispiel Haut, Schleimhäute, Leber, Gastrointestinaltrakt zu nennen.
Patienten, bei denen es vorwiegend zum „Spender versus Myelomeffekt“ und nur zu einem geringen „Spender versus Wirteffekt“ kommt profitieren am meisten. Bei diesen kann die Behandlung zu einer langfristigen Remission und eventuell sogar zu einer Heilung führen.
Laufende vergleichende Untersuchungen zwischen sofort eingeleiteter allogener und autologer Doppeltransplantation haben aber bisher keinen Unterschied in der Überlebenszeit aufgezeigt.
Heute wird die allogene Transplantation ausschließlich in Rahmen einer sogenannten nicht-myeloablativen Chemotherapie durchgeführt, das heißt, der Patient wird mit einer geringen Menge Chemotherapie (zum Beispiel Fludarabin oder Cyclophosphamid) und geringgradiger Ganzkörperbestrahlung (200 Gy) vorbehandelt. Danach werden die allogenen Stammzellen transplantiert. Innerhalb von 3-4 Wochen kommt es zu einem sogenannten Chimerismus, also Angehen der fremden Stammzellen und zum gleichzeitigen Vorliegen von Wirt- und Spenderzellen. Letztere übernehmen in weiterer Folge die gesamte Blutbildung.
In erfahrenen Zentren konnte die prozedurbedingte Mortalität auf etwa 15% gesenkt werden. Es bleibt abzuwarten, ob durch weitere Verbesserungen dieser Methode noch bessere Ergebnisse erzielt werden können. Ein wichtiger Vorteil bei der allogenen Stammzelltransplantation liegt in der Möglichkeit bei einem Wiederauftreten des Myeloms neuerlich Spenderlymphozyten zu applizieren, die bei einem Teil der Patienten tatsächlich zu einer neuerlichen Tumorreduktion führen können.
Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig, Wien, 2004
