Multiples Myelom : Aktuelle Therapie-Strategien
Nach Diagnosestellung eines multiplen Myeloms sind eine Reihe von Faktoren (insbesondere das Stadium der Erkrankung, Alter, Begleiterkrankungen, Komplikationen von Seiten des Myeloms) zu berücksichtigen, um für die individuelle Situation die Behandlung festzulegen. Generell ist festzuhalten, dass bei einem asymptomatischen Myelom bzw. im Stadium I zunächst abwartend vorgegangen wird, während ein symptomatisches Myelom sofort behandlungsbedürftig ist. Dabei stehen mehrere Medikamentengruppen zur Verfügung:
- Chemotherapie: Bei der Chemotherapie werden Medikamente eingesetzt, welche das Zellwachstum hemmen und somit gegen das abnorme Wachstum der Krebszellen gerichtet sind. Vor allem Melphalan, aber auch Cyclophosphamid und Doxorubicin (= Adriamycin) weisen dabei Aktivität gegen Myelomzellen auf. Melphalan wird auch in sehr hoher Dosierung im Rahmen der sog. Hochdosistherapie verwendet (siehe unter Erstlinientherapie).
- Dexamethason: Diese Substanz ist ein Kortisonpräparat und bewirkt bei Myelomzellen vor allem eine Beschleunigung des natürlichen Zelltods. Dexamethason und andere Kortisonpräparate werden in der Myelomtherapie daher insbesondere in Kombination mit Chemotherapie, aber auch den neuen Substanzen, verwendet.
- Thalidomid: Es besitzt ein breites Wirkungsspektrum, welches vor allem die Kontakte von Myelomzellen mit den umgebenden Zellen des Knochenmarks unterbindet. Myelomzellen sind sehr von Wachstumsfaktoren aus den normalen Bindegewebszellen des Knochenmarks, auch Stromazellen genannt, abhängig. Solche Kontakte werden von Thalidomid gehemmt, ebenso die Neubildung von Blutgefässen in der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen. Auch Abwehrzellen des Körpers (sog. T-Lymphozyten und NK-Zellen) werden durch Thalidomid beeinflusst, indem deren Zahl und Aktivität gesteigert wird.
- Lenalidomid: Ist eine Weiterentwicklung von Thalidomid. Hat prinzipiell den gleichen Wirkungsmechanismus, aber ein anderes Nebenwirkungsprofil. So ist vor allem die Müdigkeit reduziert, ebenso tritt keine Neuropathie auf. Lenalidomid wird typischerweise mit Dexamethason kombiniert eingesetzt, da sich dadurch eine günstige Ergänzung der Wirksamkeit ergibt.
- Bortezomib: Dies ist eine der neuesten Substanzen zur Myelombehandlung und hat einen besonderen Wirkungsmechanismus. Bortezomib blockiert im Inneren der Myelomzellen eine Struktur, welche für die Entsorgung von Eiweißkörpern des Zellstoffwechsels entscheidend ist. Dies führt vereinfacht dargestellt dazu, dass die Myelomzelle an ihren eigenen Abfallprodukten zugrunde geht. Dadurch werden aber auch weitere Zellstoffwechselwege blockiert, sodass die Myelomzelle wichtige Wachstumssignale aus der Umgebung (ähnlich wie bei Thalidomid) nicht empfangen kann.
Aufgrund des aktuellen Wissensstandes gelten für das multiple Myelom heute folgende Therapierichtlinien:
1. Erstlinientherapie
Für Patienten im Alter unter 65 – 70 Jahren (ohne schwere Begleiterkrankungen) wird primär die sog. Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation empfohlen. Bei diesem Behandlungskonzept wird zunächst eine (verkürzte) Chemotherapie in Standarddosierung durchgeführt, um die Tumorlast zu reduzieren (sog. Induktionstherapie). Dabei empfiehlt sich gegenwärtig eine Bortezomib-hältige Kombinationstherapie (rasche Wirksamkeit, hohe Remissionsrate). Im Anschluss an eine weitere Chemotherapie erfolgt die Gewinnung der Stammzellen aus dem peripheren Blut. Die eigentliche Hochdosistherapie besteht aus der Chemotherapie mit hochdosiertem Melphalan, welche zwar besonders wirksam gegen Myelomzellen ist, jedoch auch die normalen Blutzellen zerstört. Daher wird die Chemotherapie von der Stammzelltransplantation gefolgt, um die normale Blutbildung rasch wieder aufzubauen. Bei der autologen Transplantation werden dabei die körpereigenen Stammzellen verwendet. Wird durch diese Therapie noch keine komplette Remission erreicht, kann eine zweite Hochdosistherapie angeschlossen werden (auch als sog. Doppeltransplantation bezeichnet).
Patienten, welche nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, werden mit einer Chemotherapie in Standarddosierung (konventionelle Chemotherapie) behandelt. Dabei hat sich heute die Kombination aus Melphalan plus Prednisolon (einem Kortisonpräparat) mit einer neuen Substanz (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) als neuer Standard etabliert. In manchen Situationen, wie z. B. Niereninsuffizienz, ist eine besonders rasche Tumorreduktion erforderlich. Dabei empfiehlt sich heute eine Bortezomib-hältige Induktionstherapie.
In seltenen Fällen wird eine allogene Transplantation durchgeführt, das heißt, es werden Stammzellen von einem Familien- bzw. Fremdspender herangezogen. Diese Therapieform ist jedoch mit häufigen, zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, weshalb Nutzen und Risiken einer genauen Abwägung bedürfen. In den vergangenen Jahren wird die sog. „Mini-Transplantation“ (geringere Dosisintensität der Chemotherapie vor allogener Stammzelltransplantation) in klinischen Studien geprüft, eine endgültige Bewertung dieses Therapieverfahrens steht noch aus.
2. Erhaltungstherapie:
Nach Erreichen einer Remission durch die Erstlinientherapie wird häufig eine Erhaltungstherapie zur Remissionsverlängerung, insbesondere nach autologer Transplantation, empfohlen. Die meisten Studiendaten liegen diesbezüglich für Thalidomid vor, wobei Patienten, welche sich noch nicht in einer kompletten Remission befinden, eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit erwarten können. Wichtig ist die Abschätzung der Verträglichkeit, da nur wenige Patienten Thalidomid über längere Zeit tolerieren.
Andere neue Substanzen werden im Rahmen von Studien derzeit auf die Wertigkeit in der Erhaltungstherapie geprüft. Weitere Erfahrungen sind noch notwendig, um Lenalidomid oder Bortezomib als Konsolidierung/Erhaltung zu empfehlen.
3. Rezidivtherapie
Wenn es nach einer Remission zum Wiederauftreten der Erkrankung kommt, ist die weitere Therapiewahl zunächst von der Remissionsdauer nach Erstlinientherapie beeinflusst:
Bei längerer Remissionsdauer nach der vorangegangenen Therapie (zumindest 12 Monate) kann die ursprüngliche Therapie wiederum zur Anwendung gelangen. Dies betrifft sowohl die konventionelle Therapie als auch die Hochdosistherapie (vorausgesetzt, dass noch genügend Stammzellen vorhanden sind).
Bei kurzer Remissionsdauer bzw. Nicht-Ansprechen auf eine Therapielinie ist die Umstellung auf ein neues Behandlungsschema erforderlich. Bei den neuen Substanzen wird in dieser Situation auch ein Substanzwechsel empfohlen.
Thalidomid kann beim vorbehandelten Myelompatienten in etwa einem Drittel der Fälle eine Remission bewirken. Durch die Kombination mit Dexamethason bzw. Chemotherapie kann die Effektivität noch gesteigert werden. In diesem Zusammenhang ist vor allem auf Thrombosen (Blutgerinnsel) zu achten, wobei durch Acetylsalicylsäure oder Heparingabe eine Prophylaxe erreicht werden kann. Weitere Nebenwirkungen sind vor allem Müdigkeit und die sog. Polyneuropathie (Gefühlsstörung, fallweise Schmerzen an Fingern und Zehen).
Lenalidomid (Revlimid®) ist in Kombination mit Dexamethason für die Zweitlinientherapie zugelassen. Unter Lenalidomid ist besonders auf die Neutropenie (Reduktion der weißen Blutkörperchen) zu achten, von Vorteil ist keine Beeinträchtigung des peripheren Nervensystems. Auch bei Lenalidomid ist eine Thromboseprophylaxe erforderlich.
Bortezomib (Velcade®): Auch Bortezomib kann mit Dexamethason und Chemotherapie kombiniert werden, wodurch sich eine Addition der Wirksamkeit ergibt. Müdigkeit, Neuropathie und eine vorübergehende Erniedrigung der Blutplättchen zählen zu den wesentlichen Nebenwirkungen. Viele Therapiestudien untersuchen derzeit die optimale Kombination von Bortezomib mit den herkömmlichen Therapiestrategien.
4. Begleitende Therapiemassnahmen
Diese Maßnahmen dienen der Symptomkontrolle und der Behandlung bzw. Vorbeugung von Komplikationen.
Die Blutarmut (Anämie) mit den typischen Beschwerden (Müdigkeit, allgemeine Schwäche, herabgesetzte Leistungsfähigkeit und rasche Erschöpfbarkeit) ist ein sehr häufiges Symptom beim multiplen Myelom. Neben der Behandlung des Myeloms hat sich der Einsatz von Erythropoetin bewährt. Dabei handelt es sich um einen Wachstumsfaktor für die roten Blutkörperchen, der als Injektion unter die Haut (subkutan) verabreicht wird.
Knochenveränderungen, sog. Osteolysen, machen häufig Schmerzen oder andere Komplikationen. Die begleitende Therapie mit Bisphosphonaten kann beim Myelom das Fortschreiten der Osteolysen und dadurch bedingte Komplikationen verhindern. Typischerweise werden Bisphosphonate einmal monatlich als Infusion verabreicht. Prinzipiell ist diese Therapie gut verträglich, in jüngster Zeit sind allerdings Nebenwirkungen mit Knochenschwund vor allem am Kiefer beobachtet worden, weshalb Schmerzen in diesem Bereich sorgfältig abgeklärt werden müssen. Auch der Zahnhygiene kommt dabei große Bedeutung zu.
Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, konsequente Infektbehandlung und Schmerzbehandlung sind weitere, wesentliche Begleittherapien.
Bei weiteren Medikamenten oder auch sog. komplementären Therapieformen empfiehlt sich die Rücksprache mit dem behandelnden Arzt, da nicht alle Maßnahmen bei der Behandlung des Myeloms als vorteilhaft einzustufen sind.
5. Neue Therapieansätze
Eine Vielzahl von neuen Medikamenten wird in der Behandlung des multiplen Myeloms in klinischen Studien geprüft. Das heißt, es handelt sich nicht um etablierte Behandlungen, es kann sich aber dennoch für die Studienteilnehmer ein Nutzen ergeben. Viele neue Substanzen wirken durch die Beeinflussung der Wechselwirkungen von Myelomzellen mit dem Knochenmarksstroma (siehe oben unter Thalidomid). Aus diesem Therapieansatz wird die berechtigte Hoffnung abgeleitet, die Behandlung des Myeloms in naher Zukunft weiter zu verbessern.
Univ. Prof. Dr. Johannes Drach, Wien, 2010
